ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ ОСНОВЫ УПРАВЛЯЕМОЙ ХИМИОТЕРАПИИ Применительно к раку Эмануэль Ревичи, Доктор медицины Директор по науке, Институт прикладной биологии, Нью-Йорк, Н. Й. Руководитель отделения онкологии, Трафальгарский госпиталь, Нью-Йорк New York,Н. Й. Published for the American Foundation for Cancer Research, Inc., by D. VAN NOSTRAND COMPANY, INC. PRINCETON, NEW JERSEY TORONTO LONDON NEW YORK Патофизиологическое исследование как основа управляемой химиотерапии С особым приложением к раку D. VAN NOSTRAND COMPANY, INC. 120 Alexander St., Princeton, New Jersey (Principal office) 24 West 40 Street, New York 18, New York D. VAN NOSTRAND COMPANY, LTD. 358, Kensington High Street, London, W.14, England D. VAN NOSTRAND COMPANY (Canada), LTD. 25 Hollinger Road, Toronto 16, Canada COPYRIGHT © 1961, BY EMANUEL REVICI. M.D. Published simultaneously in Canada by D. VAN NOSTRAND COMPANY (Canada), LTD. No reproduction in any form of this book, in whole or in part (except for brief quotation in critical articles or reviews), may be made without written authorization from the publisher. Library of Congress Catalog Card Number: 60-53061 PRINTED IN THE UNITED STATES OF AMERICA СОДЕРЖАНИЕ Предисловие xix ТЕОРИЯ И ФАКТЫ xix Современное состояние проблемы рака xxii 1. Основные концепции организации 1 Гомотропия и гетеротропия в природе 2 Атом 3 Гомотопические и гетеротропические силы в атоме 4 Реализация квантовых и электростатических сил 5 Квантовые и электростатические силы в молекулах 6 Связывание молекул 9 Многомолекулярные образования 9 Грибы 10 Организация движения как гетеротропическое достижение 11 Уровни, объекты и составляющие части 12 Основные и вторичные части 13 Организованное пограничье 16 2. Биологические объекты 17 Биологическое царство 20 Ядрышко 23 Протоплазматические образования 23 Пограничные формирования 23 Иерархические взаимосвязи 24 Филогенетическое развитие 24 Константы 28 Циркуляция воды 30 Животные и растения 30 Размножение 31 Жизнь и смерть 32 Поддержание констант 33 Дуализм 35 Норма и патология 36 3. Рак как организованное состояние 38 Предраковая фаза 39 Неинвазивная фаза 39 Инвазивная фаза 40 Фаза боли 40 Предтерминальная и терминальная фазы 40 4. ДУАЛИЗМ 43 БОЛЬ 43 Физиологическая и патофизиологическая боль 43 Дуализм при патологической боли 45 Боль и изменения кислотно-основного равновесия 46 Закисляющие и ощелачивающие агенты 52 Дуализм при измерениях локального pH 55 Оксидо-редукционный потенциал 59 Патологические вещества 60 ПРОЧИЕ КИСЛОТНЫЕ И ЩЕЛОЧНЫЕ СИМПТОМЫ 61 Зуд 61 Головокружение 67 Нарушенный слух 73 Маниакально-депрессивное состояние 75 Нарушения дыхания 77 Дуалистические модели и другие уровни 82 Клеточный уровень 82 Тканевой уровень 83 Oрганный уровень 83 Системный уровень 83 Температура 83 Анализы общие (системные) 85 Кровь 86 Моча 86 Мочевые модели 90 Основные нарушения равновесия 93 Место дуализма в патофизиологии рака 99 5. Составляющие части 104 Элементы 105 Виды 105 Периоды 107 6. Липиды и липоиды 113 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛИПИДОВ 114 Физические свойства липоидов 119 Растворимость 119 Образование молекулярного слоя 123 Химические свойства 124 Биологические свойства 125 Система липидов 125 ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ 128 Прогорклость 128 Калорический метаболизм 129 Структурная роль 130 Функциональная роль 130 Двойные связи 131 Измененные жирные кислоты 132 Использованные методы исследования 134 АНТИЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ 135 Глицерин и глицерофосфорная кислота 135 Стероиды 137 Половые гормоны 139 Стерины 141 Стероиды с двууглеродной цепью 143 Лютеоиды 143 Кортикоиды 144 Глюкуроновый и серный анионы 147 СОПОСТАВЛЕНИЕ ЖИРНЫХ И АНТИЖИРНЫХ КИСЛОТ 148 Пол 149 Возраст 150 Другие физиологические факторы 150 Эффекты антагонистических липидов на разных уровнях 154 Действие липидов на вирусы 154 Действия липидов на микробы 157 Действия липидов на простейших 158 Действия липидов на сложные организмы 159 На боль 160 Заживление ран 161 Регенерация 161 Органный уровень 162 Кишечник 162 Почки 162 Нервная система 163 Судороги 163 Кома 163 На сердечный ритм 164 На овариальный цикл 164 Системный уровень 164 На температуру 164 На системные модели 165 Механизм биологической активности липидов 165 ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ 168 Aминокислоты 169 Углеводы 170 7. Защита 171 Двухфазный феномен 172 Продленный гематологический шок 176 Aнтигетерогенная реакция 177 Коагулянтные антитела 179 Аллергическая реакция 180 Липидо-протеиновые антитела 181 Нейтрализующие антитела 182 Защитные иерархические уровни 183 Клинические проявления 184 Организация и защита 186 Aффинность антигенов 189 Aллергические преципитаты 193 Промежуточные лизаты 194 ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ 195 Токсические и аллергические состояния 195 Пневмококковая пневмония 198 Дифтерия 199 Тиф 201 Столбняк 202 Бешенство 202 Сифилис и туберкулез 203 Стрептококковые инфекции 204 ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА ОТ КЛЕТОК И ТКАНЕЙ 206 Гетерогенизация трансплантатов 206 Проявления травмы на седьмой день 210 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ РАКА 212 Трансплантаты человека 214 Meтастазы 217 Иммунологический подход к лечению 218 8. Связь между основными концепциями 221 Иерархическая организация 221 Составные части 222 Дуализм 223 9. Шок 225 Типы шока 225 Механизм шока 227 Патологические изменения 227 Жирные кислоты и NaCl при шоке 229 Метаболизм воды 232 Другие изменения 233 Экспериментально индуцированный шок 233 10. Радиация 236 Облучение липидов 236 Облучение in vitro 238 Облучение in vivo 242 Местные эффекты 249 Липиды и лучевые ожоги 252 Роль антижирных кислот 256 Роль надпочечников 257 Непосредственное действие радиации 258 Лучевая терапия 261 Биологически управляемая лучевая терапия 262 11. Проблемы рака 264 Диагностические тесты 265 Циркулирующие раковые клетки и хирургия 267 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ КАРЦИОГИНЕЗ 268 Энергетические факторы 270 Близнецовые образования 271 Производные азотной горечи 278 Эпоксидные канцерогены 281 Синъюгированные образования 283 ВИРУСЫ И РАК 290 Два типа канцерогенных эффектов 290 Множественная активность 293 Вирус и хозяин 295 Вирус и липоиды 296 ГЕНЕТИКА И КАРЦЕНОГИНЕЗ 302 Формы аллотропического резонанса 302 Липиды и канцерогенез 305 Канцерогенная активность уретана 307 Участие психологических факторов в патогенезе рака 308 12. Фармакологическая активность 311 Средства с активными отрицательными полярными группами 312 Жирные кислоты 312 Насыщенные жирные кислоты 312 Ненасыщенные жирные кислоты 313 Кислотные фракции липидов 317 Измененные жирные кислоты 319 Биксин 324 Затухающий ответ 325 Альфа-гидрокси жирные кислоты 326 Прочие жирные кислоты 326 Перекисные жирные кислоты 327 Галогеновые соединения жирных кислот 328 ЛИПОИДЫ С ДРУГИМИ ОТРИЦАТЕЛЬНЫМИ ПОЛЯРНЫМИ ГРУППАМИ 329 Липоальдегиды 329 Липоиды с тиоловыми группами 330 Меркаптаны 330 Гидроперсульфиды 334 Прочие соединения с тиоловой группой 335 Персульфиды тетрогидронафталина 336 Тиосульфаты 336 Альфа-тио- жирные кислоты 338 Тиоглеколевый ряд 338 Связь с метаболизмом серы 340 Липоиды селена 342 Гексил- и гептилдиселениды 343 Перселенид тетрогидронафталина 344 АЛКИЛИРУЮЩИЕ АГЕНТЫ 345 Серная горечь 346 Эпихлорогидрин 348 ЭЛЕМЕНТЫ 349 Магний 354 Кальций 356 Медь 359 Марганец и кобальт 360 Тяжелые элементы 361 Элементы в патогенезе рака 361 13. Фармакодинамическая активность (вторая часть) 362 ГРУППА АНТИЖИРНЫХ КИСЛОТ 362 Компоненты антижирных кислот 362 Глицерин 363 Глюкоза 368 Глицерофосфорная кислота 368 Стерины 369 Неомыляемые фракции 371 Кортикоиды 372 Синтетические антижирные кислоты 375 Бутанол 375 Высшие спирты 380 Полиолы 387 Диолы 387 Спирты с энергетическими центрами в неполярной группе 388 Другие спирты 389 Липамины 390 Прокаин 391 Элементы 394 Моновалентные катионы 395 Натрий 395 Калий 396 Железо 399 Цинк 401 Ртуть 402 Висмут 402 Мышьяк 402 Алюминий 403 Хлор 403 Фтор и бром 404 Иод 404 Кислород 405 Перекиси 409 Антиоксиданты 409 14. Подход к лечению 413 БИОЛОГИЧЕСКИ УПРАВЛЯЕМОЕ ЛЕЧЕНИЕ 413 Критерии 415 Агенты 416 Meтод применения 416 Оценка 417 лечебные применения при нераковых болезнях 418 Кислотно – основные проявления 420 Боль 421 Травма 423 Ожоги 426 Головокружения 428 Нарушение слуха 430 Зуд 435 Желчнопузырная и почечная колика 435 Артрит 435 Болезни соединительной ткани 437 Кровотечение 439 Геморрагические средства 439 Aнтигеморрагические средства 441 Бутанол 441 Жирные кислоты 450 Aллергические состояния 451 Атеросклероз 452 Попытки лечения 457 15. Подход к лечению рака 461 Экстракты плаценты 463 Жирные кислоты и стерилы жира печени трески 466 Кислотные и неомыляемые фракции липидов 468 Группа агентов 473 Meркаптаны 477 Осерненное масло 481 Тиосульфаты 482 Персульфиды гидронафталина 491 Бутанол, глицерин 493 Конъюгированные жирные кислоты 501 Разнородные агенты 508 Препараты селена 512 Перселенид тетралина 518 Облучение и химиотерапия 524 16. Современное лечение 531 Использованные критерии 532 Проведение лечения 536 Полученные результаты 538 Глава 1 1. Субъядерная организация 543 Глава 2 1. CNCN 545 2. Перераспределение калия и натрия 547 3.Иерархическая организация общества 548 Глава 3 1. Предраковое образование 550 2. Неинвазивный рак 550 3. Измененные аминокислоты 551 Глава 4 1. Физиологическая и патологическая боль 552 2. Титрометрическая щелочность крови и pH мочи 555 3.Кислотная модель боли и молочная кислота 561 4. Зуд 562 5. Назальное pH 565 6. Резорбция волдыря 566 7. Эозинофилы 567 8. Калий цельной крови 571 9. Определение сульфгидрила 573 10. Кальций в моче 575 11. Поверхностное натяжение мочи 575 Технические проблемы 575 Дизайн и колибровка уротензиометра 578 Измерение поверхностного натяжения мочи уротензиометром 578 Происхождение участвующих веществ 580 Поверхностное натяжение, нормальная и патологическая физиология 581 Время суток и поверхностное натяжение мочи 581 Поверхностное натяжение у нормальных людей и животных 584 Коллоиды в моче и поверхностное натяжение 590 12. Мочевой оксидо-редукционный потенциал 590 13. Оксидо-редукционный потенциал мочи 590 14. Перекиси в моче 592 15. Показатель экскреции и задержки 594 16. Обмен воды и азота 595 Глава 5 1. pH струпа раны второго дня 597 ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 599 Катионы и анионы 599 Кислотные липоиды 601 Спирты 601 Прочие агенты 603 ФИЗИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ 607 БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ 608 2. Калий 610 Калий и нарушения балансов 612 Калий и липиды 613 Калий и лечение 615 Глава 6 1. Определение липидов 615 2. Определение липоидов 615 3. Разделительная мембрана между водными средами 616 4. Разрыв жирных кислот 616 5. Положение двойной связи в моноэтеноидах 618 6. Равновесие насыщенния-ненасыщения в печени 619 7. Истинные жирные кислоты 621 8A. Растворительное фракционирование компонентов липидов 622 8B. Спектральный анализ 626 8С. Испарительное фракционирование жирных кислот 627 9. Близнецовые образование 627 10. Связь арахидоновой кислоты со стеринами 631 11. Производные от арахидоновой кислоты стероиды 631 12. Образование пар стероидами 633 13. Желточная функция 633 14. Энергетический центр в стероидах 635 15. Связь между кортикоидами 635 16. Гипотеза шаблона 636 17. Показатель адреналовой защиты 638 19. Связи глюкуроновой кислоты 641 20. Глюкуроновая кислота – механизм образования пар 641 21.Параплегия, вызванная холестерином 644 22. Жировые клетки и серная горечь 645 23. Жирные кислоты и старая Tetrahymena 646 24. Липиды и пожилой возраст 646 25. Поверхностное натяжение мочи в пожилом возрасте 646 26. Влияние окружающей среды 649 27. Влияние окружающей среды на поверхностное натяжение мочи 651 28. Барометрическое влияние 653 29. Липоиды и опухолевые трансплантаты 653 30. Температура, липиды, и вирусная инфекция 654 31. Молодость и вирусы 654 32. Изменения в вирусах, вызванные липидами 655 33. Mикробы, фаги и липиды 656 34. Липиды и время выживание Tetrahymena 656 35. Липиды, температура и Tetrahymena 657 36. Боль, вызванная липидами 657 37. Липиды и заживление ран 657 38. Регенерация печени 658 39. Липиды и судороги 659 40. Липоиды и кома 659 41. Сердечный ритм 660 42. Некоторые общие соображения о роли липидов в физиологии крови 662 Скорость оседания 663 Объем клеток красной крови 664 Клетки красной крови, плазма и липиды 664 Липиды и транспорт кислорода 667 Липиды и шок 667 Эффекты на лейкоциты 668 Липиды и холестерин сыворотки крови 668 Глава 7 1. Анализ изучения гематологического шока 669 2. Морфин и шок 670 3. Физические упражнения и шок 671 4. Лимфоциты и эффекты in vitro 671 5. Липиды и иммунитет 671 6. Микробы, леченные липидами 671 7. Кожная аллергия 673 Глава 9 1. Hemoglobinuria a Frigore 673 2. Липиды, столбик эритроцитов крови и образование осадка 678 3. Темный цвет крови при шоке 678 4. Индукция острого шока 679 5. Индукция состояния шока 679 6. Влияние жирных кислот на травматический шок 679 7. Влияние неомыляемых фракций на травматический шок 680 Глава 10 1.Щавелевокислотный индекс 680 2.Облучение и щавелевокислотный индекс 682 3.Щавелевокислотный индекс и сублетальное облучение 682 4. Облучение, вызванное дисбалансами 683 Глава 11 1. Канцерогенная активность уретана 689 2. Структура вирусов 690 Глава 12 1. Липиды и цитолитическая активность сыворотки 691 2. Перенос жирных кислот кровью 694 3. Метод конъюгации 695 4. Действие охлаждения и противораковые воздействия конъюгированных жирных кислот 695 Конъюгированные жирные кислоты и охлаждение 699 Конъюгированные жирные кислоты и индуцированный карценогенез 703 5. Липиды и опухолевые хлориды 710 6. ?-OH жирные кислоты и экспериментальные опухоли 710 7. Гидроперсульфиды 711 8. Магний и адреналэктомия 712 Глава 13 1. Глицерин и простуда 713 2. Влияние глицерина на сердечный ритм 714 3. Судороги, вызванные глицерином 714 4. Суспензии липоидов 714 5. Судороги, вызванные холестерином 715 6. Лечение последовательных поколений 715 7. Конъюгированные триеновые спирты 718 8. Токсичность бутанола у людей 718 9. Бутанол и лейкоциты 719 10. Бутанол-натрий лактат при ожогах 720 11. Влияние гептанола 721 Глава 14 1. Наблюдения Dr. E. Stoopen 721 2. Публикация Dr. Welt по бутанолу 723 3. Выводы Dr. A. Ravichi 723 4. Лечение посттравматических состояний 723 5. Заключение Dr. B. Welt по слуху 724 6. Бутанол в пластической хирургии 725 Глава 15 1. Облучения и химиотерапия 726 Предисловие ТЕОРИЯ И ФАКТЫ Такие патологические состояния, как рак, проблемы, связанные с ним, вызывают постоянно растущий интерес со стороны многих медицинских дисциплин, а также немедицинских областей науки. Одним из самых насущных направлений сегодняшней синтетической химии является поиск новых соединений, которые могут оказаться эффективными в борьбе против рака. Физическая химия пытается дать новые объяснения разнообразию процессов, происходящих при раке. Даже математики, предложившие недавно интересное применение квантовой теории к канцерогенезу, нашли свое место в исследованиях в этой области. С быстрым развитием физических наук у ученого-медика появилась надежда на получение существенной помощи в разрешении трудного задания, стоящего перед ним. Он также стремится использовать прогресс в результатах и методологии иных дисциплин еще по одной причине - для преобразования медицины и исследований в области рака, в частности, из эмпирической науки в позитивную. Как можно более широкое применение в медицинских исследованиях других наук привело к появлению новых методов исследования, дающих интересную информацию. Тем не менее, многие из подобных применений были испытаны, главным образом, потому, что просто оказались в распоряжении ученого, а не по причине того, что представляли недостающее звено в цепи его рассуждений. Итог нельзя назвать продуктивным. Медицинское знание оказалось недостаточно развитым, чтобы успешно применить лавину новой высокоспециализированной информации, предложенной исследовательскими дисциплинами. Теоретические основы общего медицинского знания и о раке, в частности, до сих пор не достигли уровня, позволяющего устанавливать связь и интегрировать новые данные. В значительной мере основные концепции и патогенетические проблемы до сих пор даже не сформулированы. Например, когда ученый медик пытается трансформировать новые данные в эффективную методику лечения, он терпит фиаско. Подобная неудача делает очевидной необходимость получения нами патофизиологических основ знания, прежде чем сможем извлечь пользу из имеющихся отдельных данных. Между тем, естественное развитие исследований в области рака стало задерживаться вследствие отклонения от их логического курса. В то время как тысячи ученых, располагающих почти неограниченными фондами, применяют самые современные методы для получения детальной информации, едва ли предпринимаются попытки решения основных проблем, хотя исследователь в области рака обречен постоянно осознавать нехватку фундаментальных знаний. Если мы захотим проанализировать указанную ненормальную ситуацию глубже, то найдем свидетельства того, что в основе проблемы лежит также нарушение адекватности связи между двумя факторами, отвечающими за прогресс исследований - идеями и экспериментом. Так экспериментальный подход обеспечивает получение точной информации относительно определенного феномена при заданных условиях. В то же время аналитический метод пытается исследовать реальность путем распознавания правильного местонахождения частей целого, учитывая, что части уже идентифицированы как таковые в результате проведенного эксперимента. С другой стороны, концептуальный метод не только дает намек на то, что из себя в действительности представляет завершенное целое, но также пытается предугадать свойства и взаимосвязь составляющих его компонентов. Обращение аналитического метода с высокоспецифичным и сложным субъектом нельзя признать адекватным и самодостаточным. Например, в атомной физике результаты экспериментов выражаются в числах, дающих значения в определенном измеренным физическом количестве. Для завершения анализа мы должны одновременно определить числовые значения, давая характеристику материальным единицам, объектам эксперимента. Это настолько же неуместно, как и определение канонических координат, если прибегнуть к принципам неопределенности Гейзенберга. В современных условиях, учитывая определенный недостаток экспериментальных данных, именно теория должна их восполнить, объяснив неясное. В других областях также эксперимент до сих пор представляет лишь некоторые исчисляемые величины, представляющие ряд физических объектов. Если бы мы смогли измерить все объекты, то смогли бы аналитически реконструировать физическую реальность полностью. Однако, в случаях, когда ряд объектов не могут быть одновременно определены, такая прямая реконструкция невозможна и эксперименты представляют непрямой подход к тому, что мы рассматриваем как "реальность". Если для таких высокопозитивных дисциплин, как физические науки, неадекватность аналитического подхода сама по себе очевидна, то еще в большей мере это касается биологии. По признанию Boer и других, условия неопределенности, возможно, в биологии значительно более выражены, чем в физике. Поскольку известно, что эксперименты в биологии приносят лишь фрагментарные и несвязанные результаты, неудивительно, что совершенно очевидна необходимость в этой области синтетического теоретического метода. В медицине, использующей биологию, нужда в концептуальном подходе еще сильнее. Не подлежит сомнению, что самостоятельное использование указанного подхода в прошлом обнаружило присущую ему слабость. В развитии медицины был период, когда из-за скудости и ненадежности имевшихся данных и большой нужды в выборе хоть какого-то направления разработчик прибегал в значительной мере к силе воображения, заменяя им почти полностью прочие формы исследований. Большей частью в ответ на значительную долю распространенных ранее "предположений" признание в медицине получил экспериментальный подход. Claude Bernard, почти в одиночку, много сделал, чтобы эксперимент играл заслуженную им роль. Тем не менее, в последующие десятилетия связь теории и эксперимента все более нарушалась. Неуемное возвышение роли эксперимента, ошибочный взгляд, согласно которому голые факты составляют цель исследования, создали совершенно несбалансированный подход. Почти все получаемые данные исследований признавались интересными по существу, а добывание их стало единственной целью многих работ. В сегодняшних научных трудах экспериментальные данные должны сообщаться как таковые, любые намеки на их теоретическое толкование признается нежелательным. Целые поколения ученых воспитывались в вере в сущностную самоценность эксперимента. По мере того, как они применяли эти взгляды в биологических исследованиях, безгранично широко и идеологически неоправданно использовали новые методы, взятые из иных дисциплин, мы получали все больше данных и все меньше идей. Сегодня, к большому своему удивлению, некоторые ученые начинают, наконец, осознавать, что сами по себе данные не продуцируют идей и что прогресс науки без теории невозможен. Идеи и эксперимент представляют неразрывные части всех научных исследований. Прогресс возможен при достижении равновесия между ними. Необходимо понять, что экспериментальная работа призвана направлять наше мышление, помогать построению новых концепций и доказывать их точность в соответствии с реальностью. Теоретические концепции не должны представлять собой всего лишь "предположения". Они должны приниматься лишь в результате их подтверждения через эксперимент. Эксперимент - это необходимое звено между умственной концепцией и реальностью. Любую нерешенную фундаментальную биологическую проблему следует рассматривать, добиваясь необходимого равновесия между концептуальными взглядами и экспериментом. Чрезмерное внимание к эксперименту в биологической науке, его применение даже взамен идей, привело с недавних пор к массовым попыткам решать проблему лечения рака путем бездумного скрининга химических агентов. В этом случае эмпиризм достиг своей кульминации. После проведения тестирования десятков тысяч агентов, многие исследователи начинают осознавать никчемность полученных результатов для дела борьбы против рака человека, что, казалось бы, обещавшие эффективность агенты, проявляли таковую лишь в условиях эксперимента на животных. Огромный размах проведенных подобных работ, крах беспорядочного скрининга и возведенного в абсолют принципа эмпиризма привели к осознанию необходимости поиска иных путей решения проблемы лечения рака. Вслед за этим шагом должно последовать непредвзятое осознание того этапа борьбы против рака, на котором мы пребываем. Все больше исследователей, оценивая свои результаты, следуют в сообщениях к коллегам и обществу спокойному тону, к которому всего несколько лет тому назад мало кто прибегал. Современное состояние проблемы рака Хирургическое лечение может рассматриваться как достигшее к настоящему времени почти максимума своей эффективности. Благодаря прогрессу оперативной техники и совершенствованию дооперационного и послеоперационного ухода, сегодняшняя хирургия представляется ультрарадикальной. Склонность рака распространяться далеко от места его возникновения сделала хирургическое лечение во многих случаях незаменимым, если ставится цель уничтожения всех злокачественных клеток. Тем не менее, ультрарадикальная хирургия не достаточно увеличила процент излеченных, чтобы оправдать ужасные увечья, особенно при вовлечении лица. За немногими исключениями, хирургическая операция не избавляет пациента от смерти из-за рака, рано или поздно. Так называемый показатель пятилетнего излечения представляет, по меньшей мере, нереалистическую оценку. Многие авторы считают, что даже частота пятилетней выживаемости не улучшается хирургической операцией и что судьба, переживших пятилетний срок после операции, за малым исключением, трагична. Большая часть "излечившихся" от рака умирает от него же. Другие недавно вскрытые факты увеличили скептицизм относительно ценности хирургии при раке. Полицентрическое возникновение рака, особенно в случаях, когда поражения отдалены друг от друга, например, при злокачественной меланоме, значительно уменьшают ценность хирургии как средства уничтожения всех раковых клеток. Так было выяснено, что оперировать лимфому бессмысленно. Более того, сейчас известно, что раковые клетки присутствуют в циркулирующей крови. Было обнаружено, что хирургические манипуляции вызывают отток этих клеток в кровь даже из относительно малых первичных опухолей. В виду приведенных фактов, рак нельзя признать состоянием, для которого хирургия представляет главную надежду. Хирургия представляет лишь средство достижения цели, которое применяют из-за отсутствия альтернативы. Возможно, в будущем она будет востребована в лечении рака для коррекции механических осложнений, таких как кишечная или иная обструкция. К сожалению, облучение не многим более успешно при оценке отдаленных результатов. Чтобы излечить рак, необходимо, чтобы излучение разрушило все раковые клетки, имеющиеся в организме, причинила минимальный ущерб нормальной ткани. Оказалось, что подобная селективность действия недостижима. Причина этого, возможно, кроется в природе радиационных эффектов. Исследование биологических эффектов облучения, которые будут представлены в данной монографии дальше, показало, что важным аспектом действия радиации является индукция изменений в определенных составляющих организма, главным образом в жирных кислотах. Эти изменения в основном ответственны за благотворные эффекты облучения, однако, в такой же мере, и за нежелательные. Ограниченная способность облучения воздействовать на раковый процесс коренится в природе указанных выше изменений и делает сомнительным качественное улучшение эффективности радиационной методики за счет улучшения самого метода. Достигнутые сегодня результаты свидетельствуют в пользу этого пессимистического прогноза. Недавний опыт применения экстремально высоковольтажного излучения с использованием радиоактивного кобальта и других радиоактивных частиц не позволил достичь значительно лучших результатов, по сравнению с теми, что были получены с менее современными формами радиации двадцать лет тому назад, за исключением сокращения некоторых ближайших вредоносных эффектов со стороны кожи, а также системных. Теперь же, как и раньше, за немногими исключениями, выгоды от применения облучения остаются не более чем временными. Долговременные позитивные эффекты до сих пор отмечаются лишь по отношению к немногим радиочувствительным опухолям. Что касается изотопов, на которые ученые возлагали большие надежды и потратили миллионы долларов, то результаты также оказались неутешительными. Из тысяч случаев рака разного вида, в лечении которых испробованы изотопы, податливыми оказались только очень небольшое число раков щитовидной железы. Облучение, в не меньшей мере, чем хирургия, не представляет достойного решения проблемы рака не только из-за того, что его преследуют практические неудачи, но вследствие внутренне присущей ему качественной неадекватности. Учитывая неспособность решить проблему посредством использования хирургии и облучения, ученые обратились к другим направлениям исследований. Существование ряда случаев спонтанной ремиссии привело многих исследователей к надежде, что решить проблему рака можно с помощью соответствующих иммунологических методик. К сожалению, уровень знаний в этой области слишком низок, поэтому значительный успех и не был еще достигнут. Плодотворным обещает быть подход, основывающийся на получении достаточных знаний о комплексных иммунологических процессах, предшествующих раку. Огромный объем исследований в области рака проведен в последние годы в направлении химиотерапии. Получены данные о том, что многие агенты и группы агентов обнаружили способность влиять на эволюцию рака. Тем не менее, каждый из них имеет ограниченное использование. Результаты лечения отличаются противоречивостью. Даже в случаях, казалось бы, податливых лечению опухолей результаты у разных индивидуумов получены и плохие и хорошие, варьируя даже у одного пациента в разное время. Невозможность объяснить и поправить эти вариации обескуражили многих ученых. Хотя становится очевидным, что источник указанных вариаций кроется в самих пациентах, исследователи стремятся решить эту проблему, проводя поиск агентов, способных действовать независимо от каких-либо межиндивидуальных различий. Принимая во внимание безнадежность этого подхода, многие исследователи сегодня используют методику скрининга, уже упоминавшуюся и служившую последним средством. Следуя указанному подходу, они отказались от научной концепции, согласно которой основой испытания действенности агента в процессе лечения должна служить фармако-динамическая активность. А это уже исключительно эмпирический подход. В настоящее время все соответствующие химические вещества, а также многие другие, которые будут с этой целью специально синтезированы, должны подвергнуться невыборочному скринингу относительно их действенности на опухоли животных. Единственным основанием проведения подобного тестирования должна служить доступность этих веществ. Мы не будем здесь останавливаться на предположении о том, что в решении проблемы рака более привлекательна традиционная методика, чем сила воображения мозга. К настоящему времени, как и ожидалось большинством критически настроенных исследователей, результаты этого скрининга оказались бесполезными. Проведя тестирование десятков тысяч веществ, исследователи вынуждены признать, что самому подходу свойственен фундаментальный порок. Опыт показал, что агент может быть чудесным образом эффективен по отношению одной опухоли и в то же время совершенно неактивен по отношению к другим. Из десятков тысяч протестированных агентов, менее сотни оказывают действие на опухоли животных. Ни один из них, как оказалось, не имеет значительной ценности при использовании у людей. Указанные выше результаты еще раз подчеркнули важность факторов, не относящихся к самому агенту. В основе различий, существующих между разными опухолями, лежит один фактор. Другие факторы представлены межвидовыми различиями, внутривидовыми межиндивидуальными различиями, между источниками опухолей, между спонтанными и пересаженными опухолями и, даже, внутрииндивидуальными вариациями в разное время. Сталкиваясь с указанной ситуацией, некоторые авторы приходили к выводу, что для того, чтобы справиться с большим разнообразием болезней, должно быть разработано не одно, а, по меньшей мере, сотни разных методов лечения. Осознавая эти обстоятельства, нам казалось, что более реалистичным и логичным подходом была бы попытка понять природу существующих различий и на этой основе предпринять шаги к повышению адекватности лечения. Именно этому подходу мы и следовали в нашей работе. Мы изучали проблему рака последние тридцать лет с совершенно других позиций, чем это делали другие исследователи. Акцент был сделан на патофизиологическом аспекте рака, на основных изменениях, происходящих у разных пациентов. Главной целью было уяснение роли указанных изменений в податливости рака лечению. Подобный подход, основанный на патофизиологическом аспекте рака, стал возможным благодаря применению более широкого взгляда на природу болезни. Указанный подход основан на ряде новых концепций. Они касаются, 1) Роли организации в патогенезе этих состояний. 2) Дуалистической систематизации проявлений, связанных с нарушенной и нормальной физиологией. 3) Преобладающим влиянием таких составляющих, как липоиды и химические элементы, в индукции противоположных проявлений. 4) Возможности интегрировать происходящие процессы в систему механизма защиты против вредного влияния, причиняемого окружающей средой. Mногие общие и частные патофизиологические проблемы, некоторые из которых касаются рака и иных болезней, анализируются в этих аспектах. Использование указанного подхода к лечению проистекает из логики его развития. Необходимость разработки индивидуализированного лечения была обусловлена осознанием влияния разнообразных патогенетических факторов, изменяющихся не только от субъекта к субъекту, но даже у одного и того же субъекта в связи с развитием болезни. В противоположность тенденции, используемой для преодоления межиндивидуальных различий при проведении стандартного лечения, "управляемое лечение" использует знание о происходящих разных патогенетических процессах для их коррекции. Возникла необходимость в высокой степени пластичности применяемого лечения. Как часть этого подхода к лечению выступает необходимость получения более полных сведений о существующих различиях и их интерпретации касательно патогенеза болезни. Поэтому первую задачу составил поиск адекватных аналитических тестов. Задаче проведения анализа состояния "день за днем" отвечает выбор относительно простых и надежных методик. Предложенная ими информация была использована для определения природы агентов, способных с определенной специфичностью, корригировать встречающиеся патологические состояния. Эти две части, распознавание имеющегося состояния и адекватные агенты, конкретизируют указанный подход. Эти соображения также объясняют, почему недавно разработанное "управляемое лечение" не может быть осмыслено и верно применено без достаточных знаний основ его патофизиологии и фармакологии. Идентичные соображения вынудили нас представить исследование указанного подхода в одном разделе, а не фрагментарно. Лучше всего для достижения этой цели подходит формат монографии. Чтобы еще более улучшить связность представления материала мы изъяли из основного текста большую часть экспериментальных и технических данных, перенеся их в конец текста в виде заметок. ACKNOWLEDGEMENT Progress in our research has been made possible only through the day by day cooperation of different groups of co-workers who have contributed years of assiduous work. Many of them are mentioned in the following pages where the research in which they took part is presented. I am deeply indebted to them. I wish to thank all those friends whose personal efforts or, who through their organizations, have given their material and moral support to the continuation of our research. Special thanks go to Mrs. Sherman Pratt for her tireless efforts on our behalf. My sincere appreciation to those who have helped me in the preparation of this book, Mr. L. Galton, Mrs. E. F. Taskier and Mrs. H. Kennedy for the editorial work; Mrs. E. F. Taskier for the figures; and Mrs. P. Berger, Mrs. B. Doctors and Mrs. M. Prikasky for the secretarial work. I wish to gratefully acknowledge Miss Fanny Holtzmann's devoted friendship and help.